免疫细胞治疗的新基石：IL-7 与 IL-15 在 T/NK 细胞扩增中的协同作用

引言

随着 CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法在血液肿瘤及实体瘤治疗中取得突破性进展，如何体外获得高数量且高活性的免疫效应细胞成为工艺开发的重点。过去，IL-2 曾是扩增免疫细胞的标准选择，但其易诱导细胞耗竭及增加 Treg 细胞比例的缺陷日益凸显。如今，重组人白介素-7（rh-IL-7）与重组人白介素-15（rh-IL-15）的组合正成为新一代细胞治疗产品的“标准配置"。

一、 IL-7：T 细胞稳态与免疫记忆的守护者

1. 维持 T 细胞稳态： IL-7 主要通过 IL-7Rα 受体激活 STAT5 信号通路。它不仅促进早期胸腺细胞的发育，更能维持外周成熟 T 细胞的长期存活。

2. 抗凋亡作用： IL-7 能显著下调促凋亡蛋白 Bax，同时上调抗凋亡蛋白 Bcl-2，使 T 细胞在体外复杂的扩增环境中具备更强的韧性。

3. 防止细胞过度分化： 与 IL-2 不同，IL-7 更倾向于维持细胞处于 初始 T 细胞（Tn） 或 干细胞样记忆 T 细胞（Tscm） 状态。这类细胞在回输患者体内后具有更好的增殖潜力和更持久的抗肿瘤效应。

二、 IL-15：NK 细胞发育与效应功能的驱动力

1. NK 细胞的核心因子： IL-15 是 NK 细胞发育、成熟及生存所必需的因子。在 CAR-NK 产品的开发中，IL-15 的添加量直接决定了终端产品的杀伤效能。

2. 增强效应 CD8+ T 细胞： IL-15 能特异性地诱导记忆型 CD8+ T 细胞的扩增，而不会像 IL-2 那样激活引起免疫抑制的 Treg 细胞。这使得扩增出来的细胞群具有更高的“纯度"和杀伤火力。

3. 协同代谢优化： 研究表明，IL-15 处理后的免疫细胞具有更好的线粒体代谢功能，这为其在实体瘤的酸性微环境中生存提供了保障。

三、 强强联手：IL-7 + IL-15 的协同效应

在实际的免疫细胞生产工艺中，方舟生物推荐采用 IL-7 和 IL-15 的组合策略，其优势体现在：

• 1+1 > 2 的扩增效率： IL-7 负责维持生存和早期前体细胞状态，而 IL-15 负责驱动高效增殖和效应功能。二者联用可在短时间内获得千倍级的细胞增殖。

• 优化细胞表型： 该组合能显著提升 Tscm（记忆干细胞）的比例。这种表型的细胞在体内具有“年轻化"特征，回输后存活时间更长，复发风险更低。

• 降低毒副反应： 相比高剂量 IL-2 可能诱发的毛细血管渗漏综合征（VLS），IL-7/IL-15 组合在临床前研究中显示出更好的安全性。

四、 临床级生产的质控要点

免疫细胞回输产品对安全性有着的要求，因此对 rh-IL-7 和 rh-IL-15 的质控需达到：

1. 无动物源性（Animal-Free）： 避免任何异源性蛋白带来的免疫风险。

2. 极低内毒素（<0.1 EU/μg）： 免疫细胞对内毒素极其敏感，微量超标即可导致细胞激活异常或功能丧失。

3. 高比活度（Specific Activity）： 确保在 μg 级别甚至更低浓度下即可达到最大促增殖效果